Вакцины, предотвращающие рецидив рака груди

Медицина шагнула далеко вперед в плане лечения рака молочной железы. В Израиле выживаемость пациенток с раком молочной железы составляет 95 %. Тем не менее, в определенном проценте случаев, рак рецидивирует и тогда прогноз лечения менее благоприятный. Поэтому возникает необходимость других методов лечения, которые можно использовать с целью предотвращения рецидива заболевания. Одним из потенциальных вариантов является вакцина против рака молочной железы.

«Опухоли молочной железы состоят из множества различных типов клеток, и нам приходится применять множество различных препаратов и методов лечения для их лечения, - говорит Дженнифер Литтон, доцент кафедры медицинской онкологии груди в Техасском университете при Онкологическом центре им. М.Д.Андерсона. Вакцины влияют на раковые клетки совершенно по-другому, нежели наше нынешнее системное лечение». Таким образом, вакцины могут улучшить эффект адъювантной терапии, которая в настоящее время используется для предотвращения рецидивов.

Новые клинические возможности

Для предотвращения рецидива рака молочной железы используют некоторые виды адъювантной терапии, которые зависят от индивидуальных особенностей пациента и самого заболевания. Например, лучевую терапию проходят больные после хирургической операции с сохранением молочной железы, но у которых имеется высокий риск рецидива. Гормональная терапия тамоксифеном или ингибиторами ароматазы применяется у пациенток с положительными рецепторами эстрогенов, а иммунотерапия с трастузумабом используется среди женщин с опухолями с явно выраженным рецептором человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2).

На текущий момент проводится несколько клинических испытаний вакцин против рака груди – не в качестве альтернативы нынешнему профилактическому лечению, а в качестве дополнительной адъювантной терапии, которая поможет предотвратить рецидив заболевания.

«Это новый подход специально для тех, кто хочет пройти еще одну терапию, чтобы снизить вероятность рецидива онкологии, - считает д-р Литтон. - Люди ищут дополнительные средства, которые могут улучшить результат лечения, но при этом, не подвергая организм слишком большому объему токсических веществ».

Пептидные вакцины

Противораковые вакцины стимулируют иммунную систему пациентов, заставляя ее распознавать и убивать злокачественные клетки. В состав вакцины входит опухолевый антиген, который при внедрении в организм вызывает иммунный ответ. Для ввода в организм опухолевых антигенов разработано несколько систем, включая цельноклеточные, вирусно-векторные и дендритно-клеточные вакцины, которые изготавливаются с использованием непосредственно белых кровяных клеток пациента. Единственной противораковой терапевтической вакциной, признанной Управлением по контролю продуктов питания и лекарств США, является вакцина сипулейцел-Т (Provenge) – дендритно-клеточная вакцина, применяемая для лечения метастазирующего рака простаты, который трудно поддается лечению гормональными средствами.

Вакцины против рака груди, которые в настоящее время испытываются в онкологическом центре им. М. Д. Андерсона, относятся к четвертому типу – пептидным вакцинам. Пептидные вакцины изготавливаются путем забора цепочек молекул аминокислот (пептидов) из опухолевого антигена. Чаще всего для изготовления вакцин против рака груди применяется опухолевый антиген - онкопротеин HER2, который способствует росту опухолей.

После извлечения пептида из состава антигена, его смешивают с иммуноадъювантом для того, чтобы вызвать иммунный ответ. Во время испытаний, проводимых в онкологическом центре имени М. Д. Андерсона, используется иммуноадъювант гранулоцит-макрофаг колониестимулирующий фактор (GM-CSF), который до сих пор применялся главным образом для лечения нейропении у пациентов, перенесших трансплантации.

Введение пептидной комбинации GM-CSF способствует активизации дендритных клеток в области инъекции, которые обрабатывают пептид таким образом, что он начинает лучше сочетаться с иммунной системой. Длина аминокислотной цепочки определяет тип стимулируемой ей иммунной клетки.

Текущие клинические испытания

Несколько пептидных вакцин, являющихся производными от HER2, в настоящее время проходят клинические испытания в онкологическом центре имени М. Д. Андерсона. Хотя вакцины изготовлены на основе пептида HER2, они чаще всего оказываются эффективными для пациенток с пониженной экспрессией HER2 (при результатах иммуногистохимического анализа1+ или 2+)

Третья фаза испытаний E75

Вакцина Е75 (NeuVax) является наиболее исследуемой из всех пептидных вакцин производных от HER2. Пептид E75, состоящий из 9 аминокислот, вступает во взаимодействие с молекулами главного комплекса гистосовместимости класса 1 и стимулирует CD8-положительные клетки; когда эти Т-клетки распознают цель как инородную, они атакуют ее и вырабатывают цитотоксические ферменты, чтобы уничтожить ее. Поскольку E75 является МНС-пептидом класса 1, вакцина эффективна только для пациенток, чьи клетки являются положительными к антигену лейкоцитов(HLA)-A2 или HLA-A3; только клетки этих типов HLA выведут данный пептид на клеточную поверхность для активации Т-клеток.

В мае 2012 Элизабет Миттендорф, магистр, доктор философии, помощник профессора отделения хирургической онкологии, вместе с коллегами опубликовала анализ результатов 1-й и 2-й фаз исследования вакцины Е75. Результаты открыли путь к 3-й фазе - PRESENT (предотвращение рецидивов рака молочной железы на ранней стадии узлового рака молочной железы при средней или пониженной экспрессии HER2, при лечении с помощью NeuVax), пока единственному испытанию 3-й фазы, вакцины против рака груди. Доктор Миттендорф является главным куратором этого международного исследования. В выборочном плацебо-контролируемом испытании «двойным слепым методом» примут участие 700 пациенток, излечившихся после стандартного курса. Все пациентки должны быть HLA-A2- или HLA-A3-положительными, при этом допускается участие только пациенток, у которых ранее, в ходе иммуногистохимического анализа, был диагностирован рак типа HER2 1+ или 2+. Вакцина будет вводиться 1 раз в месяц в течение 6 месяцев, после чего она будет вводиться уже как регулярная прививка каждые 6 месяцев в течение 3 лет. Так как GM-CSF вызывает воспалительные реакции на месте инъекции, она будет вводиться пациенткам каждой из исследуемых групп, выполняя функцию иммуноадъюванта для вакцинируемой группы и активного плацебо для контрольной группы. Конечной целью исследования является улучшение показателя выживаемости без появления признаков заболевания в течение 3 лет.

Исследователи надеются, что положительные результаты данного исследования позволят выработать показания к применению вакцины E75 в рамках стандартных курсов лечения рака молочной железы. «Мы все с осторожным оптимизмом и интересом ждем результатов. Если исследование выявит значительную эффективность вакцины E75, у наших пациенток появится отличный шанс на выздоровление», - говорит доктор Литтон.

2-я фаза испытаний GP2 и AE37

Вакцина GP2 действует почти также, как и Е75. Как и Е75, молекула пептида GP2 состоит из 9 аминокислот и вступает во взаимодействие с молекулами главного комплекса гистосовместимости класса 1, стимулируя CD8-положительные клетки; таким образом, эта вакцина эффективна только для пациенток с положительными показателями антигена лейкоцитов HLA-A2 или HLA-A3. Пептид АЕ37, в отличие от GP2 и АЕ37, имеет более длинную цепочку и связывается с молекулами главного комплекса гистосовместимости класса 2, стимулируя CD4-положительные клетки, поэтому он вызывает более выраженный иммунный ответ. Несмотря на то, что пептиды ГКГС класса 2 могут иметь более ограниченную экспрессию HLA, пептид АЕ37 является промискоитентным, то есть он может быть представлен клетками практически любого типа HLA. К тому же, пептид АЕ37 связан с белком Ii-Key, что усиливает презентацию этого пептида в иммунной системе.

И GP2, и AE37 – вакцины, которые испытываются в ходе продолжающегося исследования 3-й фазы, цель которого – определить, способны ли индивидуальные вакцины предотвращать рецидивы позитивно-узлового или негативно-узлового рака груди, характеризующегося высокой степенью риска. Пациентки распределяются по группам в зависимости от показателей HLA и затем в произвольном порядке направляются на соответствующую вакцинацию; пациенткам другой группы вводятся лишь иммуноадъюванты – либо GM-CSF, либо GM-CSF (контрольная группа).

В рамках исследования пептида AE37 был проведен промежуточный анализ, который показал, что по прошествии 22 месяцев, общий показатель рецидивов среди привитых пациенток составил 10,3%, в то время как для контрольной группы, пациентки которой получали исключительно GM-CSF, этот показатель составил 18%. Таким образом, общий показатель рецидивов снизился на 43%. «Данные обнадеживают, - говорит доктор Миттендорф. – Уже очевидно, что нам следует продолжить исследование и закончить подсчет результатов, однако данные говорят о том, что мы вполне резонно рассматривать перспективу исследования вакцины АЕ37 в ходе 3-й фазы исследования». Промежуточные результаты по исследованию вакцины GP2 пока недоступны.

Потенциальные преимущества

Одним из преимуществ пептидных вакцин, исследуемых в центре имени М. Д. Андерсона, является их доступность в продаже. Поэтому, их легче достать, и они менее дорогостоящие, нежели дендритно-клеточые вакцины, изготавливаемые по индивидуальным заказам.

Доктор Литтон, работавшая с несколькими пациентками, которые участвовали в испытании вакцины против рака молочной железы, отметила, что они отнеслись к исследованию с огромным энтузиазмом. «Некоторые пациентки говорят мне, что идея, что они используют собственный организм, собственную иммунную систему для борьбы с раком, придает им силы».

Однако главной причиной, по которой исследование получило столь высокий отклик у пациенток, явилось то, что вакцины обеспечивают дальнейшую защиту от рака, при этом риск побочных эффектов крайне невелик. Большинство пациенток сталкивались с токсическими эффектами лишь 1-й и 2-й степени, имевших локальный характер, такими как покраснение на месте инъекции; у некоторых пациенток отмечались симптомы системного характера 1-й и 2-й степени, напоминавшие легкие симптомы гриппа, в течение 4-6 часов после вакцинации.

«В свое время эти женщины прошли курсы химиотерапии, утратили волосы на голове и испытывали крайне неприятные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, изменения в ногтях, и многие другие проблемы, - говорит доктор Миттендорф. – Поэтому, лечение нетоксичными препаратами весьма предпочтительно».

С доктором Миттендорф согласна доктор Литтон: «Заинтересовать пациенток в участии в этом исследовании было несложно. На самом деле, несколько человек приехало ко мне из разных уголков страны, чтобы принять участие в исследовании, – говорит Литтон. – И мы благодарим всех пациенток, изъявивших желание участвовать. Всегда очень важно привлекать людей к участию в клинических испытаниях, иначе дальнейшее совершенствование методов лечения, подобных этому, будет невозможно».

В то же время, не все пациентки могут рассчитывать на данные вакцины. Проводимые ранее клинические испытания показали, что пептидные вакцины характеризуются ограниченной эффективностью для пациенток на поздних стадиях заболевания раком молочной железы, при наличии метастазов. «Существует целый ряд причин, по которым эти вакцины не следует вводить пациенткам, уже имеющим обширные метастатические поражения, - говорит Миттендорф. С помощью пептидной вакцины будет трудно добиться такого иммунного ответа, который позволил бы справиться с крупными и многочисленными опухолями. Микросреды и иммунные среды вблизи опухолей, как правило, меняются по мере прогрессирования болезни, и вблизи крупных метастазов также наблюдается неблагоприятная для функционирования компонентов иммунной системы среда. Кроме того, многие пациентки с обширными метастатическими поражениями к этому моменту уже прошли несколько курсов химиотерапии, которая также не лучшим образом сказывается на работе иммунной системы».

Будущие направления

Что касается будущего противораковых вакцин, то здесь имеется немало возможностей. Антигены, такие как циклин Е и белок, входящий в состав фолатов, также могут быть использованы при вакцинации. Разрабатываются новые виды иммуноадъювантов, способных вызвать более мощный иммунный ответ, нежели GM-CSF. Наконец, формулируются новые подходы к использованию вакцин; также рассматривается возможность задействовать другие компоненты иммунной системы человека для борьбы с рецидивирующим раком молочной железы.

«Мне очень хотелось бы, чтобы эти вакцины можно было использовать одновременно с другими замечательными иммунотерапевтическими мероприятиями, которые в настоящее время готовятся к утверждению», - говорит доктор Миттендорф. Например, вакцина может сочетаться с препаратом, который ингибирует CTLA-4, – белок, способствующий снижению количества Т-клеток. «Импилимумаб – антитело, которое атакует CTLA-4, можно использовать для устранения барьеров, препятствующих работе иммунной системы. Вакцина могла бы стимулировать Т-клетки, а лечение, направленное на подавление CTLA-4, позволило бы им размножаться», - считает доктор.

В конце концов, эти вакцины можно использовать для лечения пациенток на ранних стадиях заболевания. «Я думаю, что это также открывает прекрасные перспективы для терапии первой линии, – говорит доктор Литтон. – Это позволило бы нам начинать лечение сразу же после постановки диагноза».